胎兒海豹肢畸形,不全是反應停惹的禍

2023-04-24 16:47:42

3個月前,我院醫學遺傳與產前診斷中心了接診一名年輕的初孕婦,妊娠12周+超聲發現,胎兒雙上肢沒有肱骨、尺骨、橈骨,更沒有手,只有軟組織連接在雙側肩部,下肢尚完整。報告提示胎兒雙上肢完全型海豹肢畸形。

 

超聲顯示胎兒雙下肢(箭頭所示)

 

 超聲胎兒上肢無正常結構,軟組織與肩部連接(箭頭所示)

 

超聲計算機三維成像顯示上肢部分僅有軟組織結構(箭頭所示)

“海豹兒”這一上世紀禍及全世界40多個國家,1萬余例新生兒的幽靈,再一次進入我們的視野。

時光倒流1960年前后,當時陸續發現很多新生兒的手腳直接長在軀干上或四肢缺損的畸形,被形象地稱為“海豹肢畸形(phocomelia)”,又名“海豹兒(seals children)”。這類畸形包括無肢、半肢、無手、無足或無指、缺耳、無眼等。

發病率極低的”海豹兒“大量密集的出現引起了醫學界的關注。1961年澳大利亞產科醫生威廉•麥克布里德在《柳葉刀》雜志上發表文章,指出止吐藥物“反應停(沙利度胺)”可致胎兒四肢畸形,形如海豹。最終該藥停產,成為能導致胎兒肢體畸形的妊娠禁用藥物。

 

但這個“海豹兒”卻引起了我院超聲醫師和醫學遺傳與產前診斷中心醫師的警惕。雖然藥物“反應停”以及一些環境致畸物(X線等理化毒物)等接觸史有導致的海豹肢畸形的風險,但并非海豹肢畸形唯一原因。致病性的染色體微缺失微重復綜合征、單基因疾病、多因素影響也可能導致胎兒海豹肢畸形。據了解,該孕婦早期沒有服用反應停,亦無理化毒物接觸史,尋根溯源查找是否存在遺傳物質改變就顯得尤為重要。

經過醫學遺傳與產前診斷中心醫師的詳細講解,該孕婦決定終止妊娠并同時送檢染色體進行高通量測序,必要時再進一步送檢家系全外顯子組測序。之后,引產胎兒外觀證實了超聲的判斷,胎兒雙上肢僅有一些軟組織與肩部連接,屬于海豹肢畸形的類型。

據介紹,該孕婦的染色體高通量測序結果顯示20號染色體q13.13-q13.2處缺失2.84Mb區域,是致病性的染色體微缺失。

 

1-22號染色體高通量測序圖,方框內為20號染色體,整體為兩個拷貝,但有一及其細小的紅色部分落在1個拷貝區域。

 

20號染色體長臂q13.13-q13.2區域缺失2.84Mb(g.48020000_50860000),方框內顯示該區域只有1個拷貝。

數據顯示這個缺失區域內涉及了19個蛋白編碼基因,其中包括ADNP基因[OMIM:611386]和SALL4基因[OMIM:607343]的全部。ADNP基因能夠影響整體發育(智力、精神、語音等),而SALL4基因主要影響肢體發育以及顏面、五官發育等。它們都對單倍劑量不足很敏感。

由于染色體成對,染色體上的基因也成對(兩份),如果單倍劑量不足敏感基因,只要缺少了一份,就可能導致嚴重的疾病。

該病例胎兒因為20號染色體q13.13-q13.2處缺失2.84Mb,使片段內SALL4基因單倍劑量不足,引發了以海豹肢畸形為主要表現的綜合征。所以,海豹肢畸形不全是反應停惹的禍。染色體微缺失綜合征、基因突變同樣不容小覷。

 

知識延伸:

海豹肢畸形:屬先天性肢體局部畸形,發生率1/5000000。主要表現肢體呈鰭狀,一個或多個肢體近中段部分或完全缺失,手或足直接連于軀干或通過不規則的冠狀骨連于軀干甚至手足缺乏,有的患者還合并其它結構畸形。

反應停(通用名沙利度胺,化學名肽胺哌啶酮):1953年瑞士諾華制藥(Novatis)的前身 Ciba 藥廠因開發新型抗菌藥合成了沙利度胺,最終因無抗菌作用而只有鎮定作用未做進一步研發。隨后德國的格蘭泰公司(Grunenthal)在接著研究其鎮靜催眠中發現能有效的抑制孕婦晨吐。1957年格蘭泰集團以無副作用的旗號將“反應停”率先推向歐洲市場,風靡日本、澳大利亞、新西蘭、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共計46個國家,導致悲劇發生。“反應停”對人與動物的一般毒性極低,但可選擇性地作用于胚胎,對胎兒的致畸作用可高達50%一80%,如在妊娠第3--8周服用,其后代畸形發生率可高達100%,對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。

SALL4基因單倍劑量不足:患者表現為DUANE-RADIAL RAY 綜合征(DRRS)[OMIM:607323],主要癥狀[ISCA ID:ISCA-19618]有上肢的骨發育不全。有的患者表現多指、拇指發育不全或缺如,掌骨缺失、并指畸形等,胸大肌、上肢肌肉發育不良,面部不對稱,感音神經性耳聾,五官發育異常,胃腸道畸形,腎臟異常(腎缺如,異位腎,腎旋轉異常,馬蹄腎,腎積水,膀胱輸尿管反流等),脊柱畸形,心臟異常等。攜帶SALL4基因突變的個體通常出生時缺失拇指,四肢發育不全,眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心臟病。

反應停與SALL4基因:2018年的一份研究進一步證實沙利度胺會促進轉錄因子的降解,其中包括SALL4轉錄因子。SALL4的降解會干擾胎兒的肢體以及其他方面的發育,其結果與沙利度胺導致的胎兒畸形和器官缺陷的狀況一致。(醫學遺傳與產前診斷中心 田矛/文  田矛 趙美清/圖)

參考資料及文獻

1.OMIM(人類孟德爾遺傳在線):https://www.omim.org

2. ISCA Conference - Home : https://dl.acm.org/conference/isca

3.李勝利,羅國陽. 胎兒畸形產前超聲診斷學(第二版)[M]科學出版社.

4.Takumi Ito, et al.Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity. Science 327, 1345 (2010);

5.Katherine A Donovan, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a tranion factor implicated in Duane Radial Ray Syndrome. eLife, 2018;

 

 

 

 

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