3個月前，我院醫學遺傳與產前診斷中心了接診一名年輕的初孕婦，妊娠12周+超聲發現，胎兒雙上肢沒有肱骨、尺骨、橈骨，更沒有手，只有軟組織連接在雙側肩部，下肢尚完整。報告提示胎兒雙上肢完全型海豹肢畸形。

超聲顯示胎兒雙下肢（箭頭所示）

 超聲胎兒上肢無正常結構，軟組織與肩部連接（箭頭所示）

超聲計算機三維成像顯示上肢部分僅有軟組織結構（箭頭所示）

“海豹兒”這一上世紀禍及全世界40多個國家，1萬余例新生兒的幽靈，再一次進入我們的視野。

時光倒流1960年前后，當時陸續發現很多新生兒的手腳直接長在軀干上或四肢缺損的畸形，被形象地稱為“海豹肢畸形（phocomelia）”，又名“海豹兒（seals children）”。這類畸形包括無肢、半肢、無手、無足或無指、缺耳、無眼等。

發病率極低的”海豹兒“大量密集的出現引起了醫學界的關注。1961年澳大利亞產科醫生威廉•麥克布里德在《柳葉刀》雜志上發表文章，指出止吐藥物“反應停（沙利度胺）”可致胎兒四肢畸形，形如海豹。最終該藥停產，成為能導致胎兒肢體畸形的妊娠禁用藥物。

但這個“海豹兒”卻引起了我院超聲醫師和醫學遺傳與產前診斷中心醫師的警惕。雖然藥物“反應停”以及一些環境致畸物（X線等理化毒物）等接觸史有導致的海豹肢畸形的風險，但并非海豹肢畸形唯一原因。致病性的染色體微缺失微重復綜合征、單基因疾病、多因素影響也可能導致胎兒海豹肢畸形。據了解，該孕婦早期沒有服用反應停，亦無理化毒物接觸史，尋根溯源查找是否存在遺傳物質改變就顯得尤為重要。

經過醫學遺傳與產前診斷中心醫師的詳細講解，該孕婦決定終止妊娠并同時送檢染色體進行高通量測序，必要時再進一步送檢家系全外顯子組測序。之后，引產胎兒外觀證實了超聲的判斷，胎兒雙上肢僅有一些軟組織與肩部連接，屬于海豹肢畸形的類型。

據介紹，該孕婦的染色體高通量測序結果顯示20號染色體q13.13-q13.2處缺失2.84Mb區域，是致病性的染色體微缺失。

1-22號染色體高通量測序圖，方框內為20號染色體，整體為兩個拷貝，但有一及其細小的紅色部分落在1個拷貝區域。

20號染色體長臂q13.13-q13.2區域缺失2.84Mb（g.48020000_50860000），方框內顯示該區域只有1個拷貝。

數據顯示這個缺失區域內涉及了19個蛋白編碼基因，其中包括ADNP基因[OMIM:611386]和SALL4基因[OMIM:607343]的全部。ADNP基因能夠影響整體發育（智力、精神、語音等），而SALL4基因主要影響肢體發育以及顏面、五官發育等。它們都對單倍劑量不足很敏感。

由于染色體成對，染色體上的基因也成對（兩份），如果單倍劑量不足敏感基因，只要缺少了一份，就可能導致嚴重的疾病。

該病例胎兒因為20號染色體q13.13-q13.2處缺失2.84Mb，使片段內SALL4基因單倍劑量不足，引發了以海豹肢畸形為主要表現的綜合征。所以，海豹肢畸形不全是反應停惹的禍。染色體微缺失綜合征、基因突變同樣不容小覷。

知識延伸：

海豹肢畸形：屬先天性肢體局部畸形，發生率1/5000000。主要表現肢體呈鰭狀，一個或多個肢體近中段部分或完全缺失，手或足直接連于軀干或通過不規則的冠狀骨連于軀干甚至手足缺乏，有的患者還合并其它結構畸形。

反應停（通用名沙利度胺，化學名肽胺哌啶酮）：1953年瑞士諾華制藥（Novatis）的前身 Ciba 藥廠因開發新型抗菌藥合成了沙利度胺，最終因無抗菌作用而只有鎮定作用未做進一步研發。隨后德國的格蘭泰公司（Grunenthal）在接著研究其鎮靜催眠中發現能有效的抑制孕婦晨吐。1957年格蘭泰集團以無副作用的旗號將“反應停”率先推向歐洲市場，風靡日本、澳大利亞、新西蘭、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共計46個國家，導致悲劇發生。“反應停”對人與動物的一般毒性極低，但可選擇性地作用于胚胎，對胎兒的致畸作用可高達50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形發生率可高達100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。

SALL4基因單倍劑量不足：患者表現為DUANE-RADIAL RAY 綜合征(DRRS)[OMIM:607323]，主要癥狀[ISCA ID:ISCA-19618]有上肢的骨發育不全。有的患者表現多指、拇指發育不全或缺如，掌骨缺失、并指畸形等，胸大肌、上肢肌肉發育不良，面部不對稱，感音神經性耳聾，五官發育異常，胃腸道畸形，腎臟異常（腎缺如，異位腎，腎旋轉異常，馬蹄腎，腎積水，膀胱輸尿管反流等），脊柱畸形，心臟異常等。攜帶SALL4基因突變的個體通常出生時缺失拇指，四肢發育不全，眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心臟病。

反應停與SALL4基因：2018年的一份研究進一步證實沙利度胺會促進轉錄因子的降解，其中包括SALL4轉錄因子。SALL4的降解會干擾胎兒的肢體以及其他方面的發育，其結果與沙利度胺導致的胎兒畸形和器官缺陷的狀況一致。（醫學遺傳與產前診斷中心 田矛/文  田矛 趙美清/圖）

參考資料及文獻

1.OMIM（人類孟德爾遺傳在線）：https://www.omim.org

2. ISCA Conference - Home : https://dl.acm.org/conference/isca

3.李勝利，羅國陽. 胎兒畸形產前超聲診斷學（第二版）［M］科學出版社.

4.Takumi Ito, et al.Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity. Science 327, 1345 (2010);

5.Katherine A Donovan, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a tranion factor implicated in Duane Radial Ray Syndrome. eLife, 2018;